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电影《基因攻防战》讲述了一个极具未来感的世界，设定在21世纪末。在这个时代，人类面临了灭亡的威胁，主要原因是无节制的资源消耗、环境破坏以及无序的冲突。人类社会被内外因素推向了崩溃的边缘。
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2017年，地球受到Blue的袭击，只有不到一千万人能逃到瑟坎多亚斯特号（而且只有经过挑选的人才有优先权登陆），而且将抛弃在地球上的人视为“已死亡”。
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亚当，一个十三岁的孤独少年，为了揭开父亲失踪背后的神秘面纱，踏上了一段扣人心弦、令人难以忘怀的冒险之旅。在这个旅途中，他发现了父亲竟然是传说中的大脚怪，多年来一直隐匿在茂密的森林中，为了保护自己和家人不受大型公司HairCo.的侵扰。原来，HairCo.渴望利用他父亲独特的DNA进行科学实验。
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从地球诞生之初，一种奇怪的生物便出现在这颗蓝色的星球上。他们不断进化、蜕变，终于成为我们所熟悉的小黄人的模样。小黄人们毕生寻找邪恶的老大，以成为他的部属为荣，但是千百万年来的努力最终化成一场空。经历了一段长久的沉寂，名叫凯文的小黄人决定再度上路，他带着热爱音乐的斯图尔特、成事不足败事有余的鲍勃，漂洋过海来到了1968年的美国。三个小家伙偶然听说奥兰多即将召开“恶人大会”，于是忙不迭地赶了过去，并且阴差阳错成为女魔头斯嘉丽·杀人狂（桑德拉·布洛克 Sandra Bullock 配音）的随从。很快斯嘉丽交给他
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故事的主人公是一位过去饱经风霜的雇佣兵，曾经的冷酷外表下隐藏着对爱人的深深眷恋。当爱人突然被神秘势力绑架，他的内心瞬间爆发出火焰，誓言要将她从邪恶势力的魔爪中解救出来。
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故事的主线围绕着这位兄弟展开，他心怀怨恨，决定通过一场看似无害的恶作剧来实现自己的目的。然而，他并不知道自己的计划将会引发一场无法预料的连锁反应。在雇佣职业罪犯的过程中，他意外地卷入了一个更为危险的局面。
